Elfriede Mikesch, geboren am 31. Mai 1940 in Judenburg, Österreich, als Tochter einer Stenotypistin und eines Filmvorführers, begann nach dem Schulabschluss eine Ausbildung zur Fotografin. Da sie jedoch mit der Lehre unzufrieden war, begann die kulturell sehr interessierte junge Frau, sich als Malerin zu betätigen. Ende der 1950er Jahre zog sie nach Innsbruck, wo sie den Maler Fritz Mikesch kennen lernte. 1960 heirateten die beiden und zogen drei Jahre später nach Frankfurt am Main. Dort lernte Elfi Mikesch den Filmemacher Rosa von Praunheim kennen, mit dem sie später vielfach zusammenarbeitete.

1965 zog das Ehepaar nach West-Berlin, wo Elfi Mikesch im Verlag V. Magdalinski arbeitete und unter anderem an einer mehrteiligen Publikation ihres Mannes beteiligt war. Unter dem Pseudonym "Oh Muvie" veröffentlichte sie 1969 gemeinsam mit Rosa von Praunheim "Oh Muvie", eine wie sie in einem Interview sagte "Berliner anarchistische Photogeschichte". Neben ihrer Tätigkeit als Fotografin begann sie zu dieser Zeit auch, erste Super-8-Filme zu drehen. 1970 realisierte sie mit "Charisma", nach Motiven der Erzählung "The Mask of the Red Death" von E. A. Poe, ihren ersten langen Super-8-Film.

Gemeinsam mit von Praunheim und ihrem Mann Fritz trat sie 1971 eine Weltreise an, auf der unter von Praunheims Regie der Film "Leidenschaften" entstand. Elfi Mikesch führte die Kamera und zeichnete für die Kostüme und das Maskenbild verantwortlich; die Hauptrolle spielte Fritz Mikesch.

1976 trennten sich Elfi und Fritz Mikesch, blieben aber freundschaftlich verbunden. 1977 produzierte sie die Dia-Show "A Study of Mary", eine Studie über die schottische Königin Maria Stuart. Das 22-minütige, experimentelle Kunstprojekt bestand aus Standfotos und einer Dia-Serie, die von Geräuschen, Musik und Sprachfetzen begleitet und kontrastiert wurden. Im Jahr darauf entstand mit "Something Cool" eine weitere Dia-Show. In diesen Jahren realisierte Mikesch außerdem mehrere Fotoserien, untere anderem über und mit Rosa von Praunheim, Frank Ripploh und Bernd Broaderup, sowie Xerografie-Bücher, die im sie im Eigenverlag publizierte.

Von Juni 1978 bis April 1980 war sie für die Umschlaggestaltung der Zeitschrift Frauen und Film verantwortlich, in der sie auch ihre Fotogeschichte "flageolett" über die Filmmacher Silke Grossmann und Heinz Emigholz veröffentlichte. Außerdem gestaltete sie Fotocollagen für feministische Zeitschrift Die Schwarze Botin und arbeitete eng mit dem Chaos Filmverleih, dem ersten feministischen Filmverleih Deutschlands zusammen.

Für ihren Dokumentarfilm "Ich denke oft an Hawaii" erhielt sie 1978 einen Deutschen Filmpreis. Für ihren Kurzfilm "Execution: A Story of Mary" wurde sie 1980 zum zweiten Mal mit dem Deutschen Filmpreis geehrt. Im gleichen Jahr drehte sie "Was soll'n wir denn machen ohne den Tod", einen hoch gelobten Dokumentarfilm über ein Frauenpaar in einem Hamburger Altersheim. "Macumba" (1982) verknüpfte eine experimentelle Filmsprache mit narrativen Spielfilm-Strukturen. 1983 realisierte Mikesch die kurzen Experimentalfilme "Die blaue Distanz" und "Das Frühstück der Hyäne". Bei Cynthia Beatts "Böse zu sein ist auch ein Beweis von Gefühl" und Rosa von Praunheims "Horror Vacui" führte sie die Kamera. Insbesondere bei von Praunheims Film zeichnet sich ihr visueller Stil durch expressiv verkantete Blickwinkel aus. Im folgenden Jahr zeichnete sie bei Werner Schroeters "Der Rosenkönig" für die Bildgestaltung verantwortlich.

Gemeinsam mit Monika Treut entwickelte sie nach Motiven aus Sacher-Masochs Roman "Venus im Pelz" das Projekt "Verführung: Die grausame Frau", das 1983 jedoch zunächst ein Opfer der durch Bundesinnenminister Zimmermann verschärften Filmpolitik wurde. Schließlich konnte der Film 1984 mit Unterstützung der Filmbüros von Hamburg und Nordrhein-Westfalen realisiert werden. Produzentinnen waren Treut und Mikesch mit ihrer im selben Jahr in Hamburg gegründeten unabhängigen Produktionsfirma Hyäne I/II (ab den frühen 1990ern: Hyena Films), mit der sie auch weitere ihrer Filme produzieren sollten. "Verführung: Die grausame Frau", der im Sado-Maso-Milieu spielt, feierte 1985 Premiere auf der Berlinale im Internationalen Forum des jungen Films und wurde kontrovers aufgenommen, da er als drastische Provokation zum Thema Rollenbilder und Machtverhältnisse zwischen Geschlechtern empfunden wurde.

In den Jahren danach betätigte Elfi Mikesch sich in erster Linie als Kamerafrau, zumeist bei Dokumentarfilmen für Kino und Fernsehen. In dieser Funktion arbeitete sie häufig mit Werner Schroeter (u.a. "Poussières d'amour – Abfallprodukte der Liebe", 1996; "Deux", 2003) und Rosa von Praunheim (u.a.: "Der Einstein des Sex", 1999; "Meine Mütter", 2007; "Rosas Höllenfahrt", 2009) zusammen. Außerdem mit Monika Treut (u.a.: "Female Misbehaviour", 1992; "Kriegerin des Lichts", 2001; "Den Tigerfrauen wachsen Flügel", 2005) und Harald Bergmann (u.a.: "Passion Hölderlin", 2004; "Brinkmanns Zorn", 2006). Dreimal wurde sie im Lauf der Jahre mit dem Deutschen Kamerapreis ausgezeichnet: 1986 für "Der Rosenkönig", 1992 für "Malina" und 2006 mit einem Ehrenpreis.

Daneben realisierte Elfi Mikesch gleichwohl immer wieder eigene Regiearbeiten, meist in Personalunion auch als Autorin und Kamerarau. So etwa die Dokumentationen "Verrückt bleiben, verliebt bleiben" (1997), über das wechselhafte Leben des Theatermanns Torsten Ricardo; "Mon Paradis - Der Winterpalast", über fünf ältere Menschen aus St. Petersburg, deren Leben auf wundersame Weise in der Eremitage eine Schnittstelle findet. Oder aber den Spielfilm "Hahnemanns Medizin" (2006, TV), über Samuel Hahnemann (1755-1843), den Vorreiter der Homöopathie, sowie die TV-Dokumentation "Zisternen - Istanbuls versunkene Paläste" (2008).

2011 stellte Mikesch gleich zwei Regiearbeiten vor: die Kinodokumentation "Mondo Lux - Die Bilderwelten des Werner Schroeter" und das fürs Fernsehen realisierte Kleinstadtporträt "Judenburg findet Stadt".

Für den Kompilationsfilm "Rosas Welt" (2012, TV), eine Zusammenstellung kurzer Dokumentarfilme des Filmemachers Rosa von Praunheim, führte Mikesch bei den Segmenten "Ich bin ein Gedicht" und "Eva Mattes" Co-Regie. Ihr Kinofilm "Fieber" (AT/LU 2014), über eine Frau, die einem dunklen Geheimnis ihres Vaters aus der Zeit der französischen Kolonialkriege nachspürt, wurde im Panorama der Berlinale 2014 mit dem Special Teddy Award ausgezeichnet.

Als Kamerafrau zeichnete Mikesch in den letzten Jahren bei Harald Bergmanns Filmessay "Der Schmetterlingsjäger - 37 Karteikarten zu Nabokov" (2014) und bei Rosa von Praunheims Filmbiografie "Härte", über das tragische Leben des Karate-Champions Andreas Marquardt, für die Bildgestaltung verantwortlich. Auch 2015 und 2016 übernahm sie die Bildgestaltung zweier Filme von Rosa von Praunheim, bevor sie für den Dokumentarfilm "Ich bin Anastasia" über eine Transfrau in der deutschen Bundeswehr die Kamera führte. Der Film entstand unter der Regie von Thomas Ladenburg, der zuvor schon in anderen Produktionen als Kamera-Assistent von Mikesch, bzw. als mitverantwortlicher Kameramann neben ihr gearbeitet hatte.