Matthias Schweighöfer, geboren am 11. März 1981 in Anklam als Sohn des Schauspielerehepaars Gitta und Michael Schweighöfer, sammelt bereits während seiner Schulzeit erste Schauspielerfahrungen an einer Schulbühne und gibt 1997 sein Filmdebüt in Andreas Dresens "Raus aus der Haut". Es folgen Fernsehrollen in Serien wie "Dr. Stefan Frank", "Siska" oder dem hoch gelobten Kinderfilm "Spuk aus der Gruft". Größere Aufmerksamkeit erlangt er erstmals in Zoltan Spirandellis Fernsehspiel "Verbotenes Verlangen" (1999): Für seine Darstellung eines Schülers, der eine Affäre mit seiner Lehrerin anfängt, wird Schweighöfer mit dem Förderpreis des Deutschen Fernsehpreises 2000 ausgezeichnet.

Es folgen Rollen in Martin Eiglers preisgekrönten Kinodrama "Freunde" und dem märchenhaften Fernsehspiel "Küss mich, Frosch" (der in den USA eine "Emmy"-Nominierung erhält), bevor Schweighöfer mit der Hauptrolle in Dominik Grafs Henry-James-Verfilmung "Die Freunde der Freunde" 2002 der endgültige Durchbruch gelingt. Der Film wird mit dem Adolf-Grimme-Preis in der Kategorie Fernsehfilm ausgezeichnet. Mit einer prägnanten Hauptrolle in Gregor Schnitzlers viel beachtetem Kinofilm "Soloalbum", der Schweighöfer den "New Faces Award 2003" einbringt, und einer erneuten Zusammenarbeit mit Dominik Graf in dem hoch gelobten Fernsehspiel "Kalter Frühling" (2004) etabliert Schweighöfer sich endgültig als großes Nachwuchstalent des deutschen Films. Dennoch bleibt Schweighöfer bei seiner Rollenwahl überaus wählerisch. Statt sicherer Kommerzprojekte sorgt er bei Cinephilen mit Filmen wie dem psychologischen Drama "Kammerflimmern" für Aufsehen – für seine ebenso intensive wie differenzierte Verkörperung eines Rettungssanitäters, der sich in die schwangere Freundin eines Unfallopfers verliebt, wird er mit Bayerischen Filmpreis 2004 geehrt.

Klassischeren Stoffen wendet Schweighöfer sich in Uwe Jansons experimentellen, theaterhaften Adaptionen von "Baal" und "Lulu" zu. In der Uschi Obermaier-Filmbiografie "Das wilde Leben" überzeugt er als Kommunen-Gründer Rainer Langhans. Im Wüstenthriller "Fata Morgana" ist er als Marokko-Tourist an der Seite von Marie Zielcke und Frankreichs Kino-Ikone Jean-Hugues Anglade zu sehen. Eine weitere legendäre Gestalt der deutschen Zeitgeschichte verkörpert er in "Der Rote Baron" (2008) – einem Abenteuerfilm über Manfred von Richthofen. An der Seite von Tom Cruise spielt er im gleichen Jahr in Bryan Singers "Operation Walküre" den Nazi-Leutnant Herber.

2009 sieht man Matthias Schweighöfer in gleich fünf hochkarätigen Produktionen – und zugleich in sehr unterschiedlichen Rollen: in dem Familiendrama "Der Architekt" spielt er den Sohn eines renommierten Architekten, der mit dem geheimnisumwitterten Vorleben seines Vaters konfrontiert wird; in der Bestseller-Verfilmung "Mein Leben – Marcel Reich-Ranicki" (TV) verkörpert er den jungen Literaturkritiker Marcel-Reich-Ranicki, eine Leistung, für die er großes Kritikerlob erntet; in der internationalen Koproduktion "Night Train" (USA/D/RO) gibt er an der Seite von Danny Glover und Leelee Sobieski einen bedrohlichen Nachtzugschaffner; in Til Schweigers Komödie "Zweiohrküken" spielt er wie bereits in "Keinohrhasen" (2007) den schüchternen Fotografen Moritz; und in Sven Taddickens Abenteuerfilm "Zwölf Meter ohne Kopf" überzeugt er als legendärer Hanse-Pirat Gödeke Michels.

Nach Rollen in der Road-Movie-Komödie "Friendship!" und, als Christus in der anarchisch-überdrehten Satire "3faltig" (beide 2010) legt Schweighöfer im Sommer 2011 sein Regiedebüt vor: "What a Man", in dem er nach eigenem Drehbuch auch die Hauptrolle spielt, erzählt von einem Mann, der von seiner Freundin verlassen wird und sich in seinem Frust von einem Macho-Freund zu einem "ganzen Kerl" machen lassen will. Im gleichen Jahr sieht man ihn in einer Hauptrolle von Detlev Bucks "Rubbeldiekatz" auf der Kinoleinwand. Darin gibt er einen erfolglosen Schauspieler, der durch ein Versehen eine Frauenrolle angeboten bekommt – und zugreift.

2012 spielt Schweighöfer an der Seite von Friedrich Mücke und Christian Friedel eine Hauptrolle in der Komödie "Russendisko", nach dem Bestseller von Wladimir Kaminer, über drei Freunde aus Russland, die kurz nach dem Mauerfall in Berlin ihr Glück machen wollen. Ein knappes Jahr später, im Januar 2013, legt er dann seinen zweiten Film als Regisseur und Hauptdarsteller in Personalunion vor: "Schlussmacher" handelt vom Mitarbeiter einer Trennungsagentur, dessen Leben durcheinander gewirbelt wird, als sich der trauernde Ex-Partner einer seiner Klientinnen wie eine Klette an seine Fersen heftet. Beim österreichischen Filmpreis "Romy" wird "Schlussmacher" 2013 als Bester Film ausgezeichnet.

In der Komödie "Kokowääh 2" (2013) spielt Schweighöfer sich selbst als "exzentrischen Jungschauspieler", der Til Schweigers Charakter das Leben schwer macht. Ebenfalls 2013 sieht man ihn in Markus Gollers erfolgreichem Road-Movie "Frau Ella" als unsteten Hallodri, der sich mit einer resoluten Seniorin (Ruth Maria Kubitschek) auf eine abenteuerliche Reise nach Paris begibt.

Im Februar 2014 startet dann Schweighöfers dritter Film als Regisseur und Hauptdarsteller in den Kinos: "Vaterfreuden" zeigt ihn als überzeugten Single, der plötzlich das Bedürfnis entwickelt, Vater zu werden und das Herz jener Frau gewinnen will, die durch eine Samenspende von ihm schwanger wurde.

Nach selbstironischen Gastauftritten in der Komödie "Irre sind männlich"(2014) und dem Kinderfilm "Bibi & Tina: Voll verhext" (2014, als Prinz) sieht man Schweighöfer 2015 erneut unter eigener Regie in der Hauptrolle einer Familienkomödie: Der Kassenhit "Der Nanny" (2015) zeigt ihn als skrupellosen Bauunternehmer und allein erziehenden Vater zweier renitenter Kinder. Daneben produziert er die Culture-Clash-Komödie "Highway to Hellas" (2015).

Unter der Regie und an der Seite von Florian David Fitz hat Schweighöfer eine Hauptrolle in der Tragikomödie "Der geilste Tag" (2016), als todkranker Mann, der mit einem anderen Todgeweihten eine letzte, abenteuerliche Reise antritt. Im gleichen Jahr gehört er mit Til Schweiger, Jan Josef Liefers und Michael Herbig zum Ensemble der Krimikomödie "Vier gegen die Bank", bei der Wolfgang Petersen Regie führt.

2017 startet die von Amazon produzierte Streaming-Serie "You Are Wanted", mit Schweighöfer als Familienvater, dessen Leben außer Kontrolle gerät, als er Opfer eines Hackers wird. Aber bereits nach der zweiten Staffel (2018) wird die Serie wieder eingestellt.

An der Seite von Til Schweiger spielt Schweighöfer eine Hauptrolle in der Buddy-Actionkomödie "Hot Dog" (2018), gefolgt von einer zentralen Rolle als Bruder der Hauptfigur (Jella Haase) in der Komödie "Vielmachglas" (2018). Außerdem gehört er zum Ensemble von Thomas Vinterbergs Militärdrama "Kursk" (BE/LU 2018), über die Havarie des russischen Atomboots K-141 Kursk im Jahr 2000.

Erneut mit Florian David Fitz als Regisseur und Co-Hauptdarsteller dreht Schweighöfer die Gesellschaftskomödie "100 Dinge" (2018), über zwei Freunde, die ihrem gedankenlosen Konsumwahn mit einer ungewöhnlichen Wette Herr werden wollen. In einer für Schweighöfer ungewöhnlich finsteren Rolle besetzt ihn der venezolanische Regisseur Jonathan Jakubowicz in dem Historiendrama "Resistance" (DE/GB; Start: 2021), über den Widerstand des legendären Pantomimen Marcel Marceau gegen die Nazis: Schweighöfer verkörpert darin den berüchtigten Lyoner Gestapo-Chef Klaus Barbie.