Friedrich Hans Ulrich Mühe, geboren am 20. Juni 1953 in Grimma, besucht die Polytechnische Oberschule Grimma und macht 1973 Abitur mit Berufsausbildung als Baufacharbeiter; nach dem Wehrdienst studiert er ab 1975 an der Theaterhochschule "Hans Otto" in Leipzig. Zu dieser Zeit ist er als Komparse und in kleineren Rollen am Städtischen Theater Karl-Marx-Stadt tätig, wo er nach seinem Studienabschluß 1979 ein festes Engegament erhält. 1982 holt ihn Heiner Müller als Gast an die Volksbühne nach Berlin. Ab 1983 spielt er am Deutschen Theater, wo er bald zum Star des Ensembles aufsteigt.

Ab 1978 wirkt Mühe an zahlreichen TV-Aufzeichnungen von Bühneninszenierungen mit, so etwa in Macbeth und Faust I unter der Regie von Piet Drescher. Seine erste Hauptrolle in einem Fernsehfilm spielt er 1982/83 in "Der Mann und sein Name" (Regie: Vera Loebner) nach der Erzählung von Anna Seghers. Bei der DEFA ist er zunächst in Nebenrollen in dem artistischen Trümmerfilm "Olle Henry" (Ulrich Weiß) und in "Die Frau und der Fremde" (Rainer Simon) zu sehen.

1986 erhält Mühe die angesehene "Große Klappe" für die Rolle des glücklich/unglücklich verliebten Dichters Hölderlin in "Hälfte des Lebens" (Herrmann Zschoche); die angebetete Bankiersgattin Susette Gontard wird von Jenny Gröllmann gespielt, mit der er anschließend verheiratet ist. Ebenfalls hoch gelobt wird Mühe als artistischer Rezitator von Büchner-Texten im experimentellen Porträt "Lieb Georg" (Konrad Herrmann).

Internationale Beachtung findet Mühe durch die Rolle des Karrieristen Theodor Lohse, eines "menschlichen Chamäleons", in Bernhard Wickis "Das Spinnennetz" (1989), nach Joseph Roths prophetischem Zeitroman von 1923. Historische Charaktere verkörpert er auch in Frank Beyers TV-Filmen "Das letzte U-Boot" und "Ende der Unschuld" über die deutsche Nazi-Vergangenheit. Nicht weniger überzeugend ist er gleichwohl in zeitgenössischen Gesellschaftssatiren wie dem Oscar-nominierten "Schtonk" (Helmut Dietl), Michael Schottenbergs "Geschäfte" und "Peanuts – Die Bank zahlt alles" (Carlo Rola)

Trotz seiner Kinoerfolge bleibt Mühe weiterhin der Bühne treu, vorwiegend in Wien. Neben seiner Partnerin Susanne Lothar spielt er in Michael Hanekes umstrittener Gewaltparabel "Funny Games". Seine Wandlungsfähigkeit stellt er in den kommenden Jahren als feingeistiger Autor in dem Horrorthriller "Sieben Monde", als korrekter Bankier Gontard in Nina Grosses "Feuerreiter", als Staatssekretär in dem Actionfilm "Straight Shooter", als KZ-Arzt Mengele in der Hochhuth-Verfilmung "Amen" und als Bauer Knövel in Hans W. Geissendörfers "Schneeland" unter Beweis.

Im Fernsehen ist Ulrich Mühe seit 1997 regelmäßig als Gerichtsmediziner Dr. Kolmar in der Krimi-Serie "Der letzte Zeuge" präsent. Daneben wirkt er regelmäßig in ambitionierten TV-Produktionen mit, so etwa als Pastor Ohlbaum im Zweiteiler "Nikolaikirche" (Frank Beyer), als Goebbels-Doppelgänger in "Goebbels und Geduldig" von Kai Wessel und als Günter Gaus im Politdrama "Im Schatten der Macht" (Oliver Storz). Für seine Verkörperung eines Stasi-Offiziers in dem vielfach preisgekrönten Drama "Das Leben der Anderen" wird Mühe mit dem Deutschen Filmpreis 2006 und als "European Actor 2006" ausgezeichnet. Seine letzte große Rolle spielt er ein Jahr später in Dani Levys Hitler-Satire "Mein Führer" an der Seite von Helge Schneider.

Nach einer schweren Magenkrebserkrankung stirbt Ulrich Mühe am 22. Juli 2007 in Walbeck, Sachsen-Anhalt.