Maria Simon, geboren 1976 in Leipzig als Schwester der Schauspielerin Susanna Simon, wächst in der DDR auf und zieht im Jahr 1990 zu ihrem Vater, einem Computer-Experten bei der UNO, nach New York. Nach ihrem Schulabschluss beginnt sie ein Studium an der Schauspielschule Ernst Busch in Berlin, das sie 1999 mit Diplom abschließt. Im gleichen Jahr gibt sie ihr Filmdebüt mit "Zornige Küsse", für den sie den Schauspielpreis beim Filmfestival Moskau erhält.

Der Durchbruch gelingt ihr 2003 als Schwester von Daniel Brühl in dem Welterfolg "Good Bye, Lenin!" und als Dolmetscherin in Hans Christian Schmids hoch gelobtem Drama "Lichter". Ebenfalls viel Beachtung findet Simon durch ihre Rolle als Journalistin in dem TV-Film "Carola Stern – Doppelleben". 2004 wird sie zum "European Shooting Star" ernannt. Ihre erste Kinohauptrolle spielt Maria Simon 2007 in dem Ensemble-Film "Nichts als Gespenster" an der Seite ihres "Lichter"-Co-Stars August Diehl.

Nach dieser Kinohauptrolle ist Maria Simon immer häufiger in TV-Produktionen zu sehen. 2008 ermittelt sie gemeinsam mit Christian Redl als LKA-Hauptkommissarin Lona Schanz im Provinzdrama "Tod in der Eifel" in einem kleinen Dorf nach einem Überfall auf einen Geldtransporter. Darauf folgen einige Nebenrollen, unter anderem im Historienfilm "Die Gräfin" (2009), in "Zivilcourage" (TV, 2010) und im Kölner Tatort "Mit ruhiger Hand" (2009). Insgesamt wirkt Simon im Zeitraum von 2002 bis 2009 in fünf verschiedenen "Tatort" (und ebenso vielen Rollen) mit.

Im Jahr 2010 steht Maria Simon weiterhin in einer Reihe von TV-Spielfilmen vor der Kamera. So ist sie in "Kongo" (Regie: Peter Keglevic) als Oberleutnant zu sehen, die die Umstände eines Suizids während eines Bundeswehr-Einsatzes im Ostkongo aufklären soll. Ebenfalls im Jahr 2010 spielt Maria Simon in Kai Wessels Drama "Es war einer von uns" eine junge Frau, deren Leben sich schlagartig wendet, als sie nach einer Geburtstagsfeier Opfer einer Vergewaltigung wird. Mithilfe eines Privatdetektivs versucht sie daraufhin ihren Peiniger zu finden. Eine Nebenrolle spielt sie im Kinofilm "Glückliche Fügung" (2010).

Für ihre Leistungen in den Filmen "Kongo" und "Es war einer von uns" wird sie 2011 in der Kategorie Beste Schauspielerin mit dem Deutschen Regiepreis Metropolis ausgezeichnet. Im selben Jahr verkörpert sie im TV-Thriller "Die Tote im Moorwald" an der Seite von Franz Xaver Kroetz eine angehende Künstlerin, welche auf den Spuren ihrer Vergangenheit auf eine aktuelle Tragödie stößt.

Seit 2011 ermittelt Simon als Brandenburger Hauptkommissarin Olga Lenski in der Krimireihe "Polizeiruf 110", in welcher sie bis 2019 in insgesamt 17 Produktionen zu sehen ist, darunter "Hexenjagd" (2014), in der sie zusammen mit ihrem ältesten Sohn Ludwig Simon spielt.

Neben ihrer schauspielerischen Tätigkeit wirkt Maria Simon 2015 auch als Produzentin beim Kino-Drama "Das Geständnis" (Regie und Drehbuch: Bernd Michael Lade) mit. Für positive Resonanz sorgt außerdem der packende TV-Spielfilm "Silvia S. – Blinde Wut" (2015), in der Simon die Hauptrolle einer gefrusteten Hausfrau spielt, welche mit ihrem Wiedereinstieg ins Berufsleben scheitert und in immer größere Isolation gerät. 2016 erhält sie für diese Rolle die Goldene Kamera als Beste Schauspielerin.

Im TV-Spielfilm "Aufbruch ins Ungewisse" (2017), der die Flüchtlingsthematik fiktional umkehrt, spielt sie mit Fabian Busch ein Ehepaar, das aufgrund von politischen Umbrüchen in Deutschland mit seinen Kindern in Richtung Südafrika flieht. 2019 war Maria Simon in der Episode "Tod einer Journalistin" zum letzten Mal in ihrer langjährigen Hauptrolle im Polizeiruf 110 zu sehen.

Neben ihrer häufigen Mitwirkung in TV-Filmen ist Simon auch weiterhin in Kinofilmen zu sehen, beispielsweise in der deutsch-amerikanischen Produktion "Ein verborgenes Leben" (2019). Unter der Regie des legendären Terrence Malick spielt sie die Schwägerin des österreichischen Bauern Franz Jägerstätter (August Diehl), der sich im Jahr 1943 weigert, für Hitler in den Krieg zu ziehen und dafür sogar das Todesurteil in Kauf nimmt.

Seit Ende 2007 ist sie neben ihrer Schauspielerei auch als Sängerin und Gitarristin in der Neo-Punk-Band "Ret Marut" aktiv.

Maria Simon ist mit dem Schauspieler und Drehbuchautor Bernd Michael Lade verheiratet. Beide leben in Berlin.