Franka Potente wurde am 22. Juli 1974 in der Nähe von Dülmen in Westfalen als Tochter eines Lehrers und einer medizinisch-technischen Assistentin geboren. Ihr italienischer Nachname geht auf ihren aus Sizilien eingewanderten Ururgroßvater zurück. Nach ihrem Abitur, das sie in Dülmen machte, zog sie 1994 nach München und begann eine Schauspielausbildung an der Otto-Falckenberg-Schule. Noch während des Studiums wurde sie in einer Bar von einer Casting-Agentin entdeckt und begann ihre Leinwandkarriere 1995 mit einer Hauptrolle als junge Ausreißerin in Hans-Christian Schmids Komödie "Nach fünf im Urwald" – für die sie prompt mit dem Bayerischen Filmpreis ausgezeichnet wurde.

Die Schauspielausbildung in München brach sie ab und ging nach New York, um dort am Lee Strasberg Institute zu studieren. Außerdem nahm sie mehrere Rollen in Kino- und TV-Produktionen an, zum Beispiel in Peter F. Bringmanns "Die drei Mädels von der Tankstelle" (1997) und in Urs Eggers Zweiteiler "Opernball" (1998), für den sie den Bayerischen Fernsehpreis erhielt. Mit Tom Tykwers "Lola rennt" wurde Potente 1998 zum Star und auch international berühmt. Der rasante Stilmix über eine rothaarige junge Frau, die 100.000 Mark auftreiben muss, um ihren Freund zu retten, war ein enormer Kassenerfolg und gewann acht Deutsche Filmpreise.

Kurz nach "Lola rennt" startete auch Doris Dörries "Bin ich schön?" in den Kinos, in dem Franka Potente eine vorgeblich taubstumme Tramperin verkörpert. Es folgten Friedemann Fromms "Schlaraffenland" (1999) und Stefan Ruzowitzkys Thriller "Anatomie" (1999), ein weiterer großer Kassenerfolg. Sie spielt die Hauptrolle der Medizinstudentin Paula, die in Heidelberg einem skrupellosen medizinischen Geheimbund auf die Spur kommt. Franka Potentes enorme Popularität zeigte sich auch daran, dass sie zweimal in Folge, 1999 und 2000, beim Deutschen Filmpreis mit dem Publikumspreis als "Schauspielerin des Jahres" geehrt wurde. Wieder mit Tom Tykwer, mit dem sie bis 2002 auch privat liiert war, drehte sie 2000 das romantische Drama "Der Krieger und die Kaiserin", in der sich eine Krankenschwester auf die Suche nach ihrem Lebensretter begibt.

Ihre großen Erfolge in deutschen Filmen brachten Franka Potente Angebote aus Hollywood ein, wo sie auch zeitweise lebte, und so war sie in den folgenden Jahren unter anderem an der Seite Johnny Depps in "Blow" (2001) und mit Matt Damon in "Die Bourne Identität" ("The Bourne Identity ", 2002) sowie der Fortsetzung "Die Bourne Verschwörung" ("The Bourne Supremacy", 2004) zu sehen. Ihre Erfahrungen in den USA reflektierte sie in dem Buch "Los Angeles – Berlin. Ein Jahr", das auf ihrem Briefwechsel mit dem Kollegen Max Urlacher beruht.

In Rolf Schübels Gentechnik-Dystopie "Blueprint" (2003) war Franka Potente in der Doppelrolle einer Pianistin und ihres Klons zu sehen. In "Creep" (2004) verbrachte sie eine angstvolle Nacht in Londoner U-Bahnschächten auf der Flucht vor einem wahnsinnigen Mörder. Unter der Regie von Oskar Roehler war sie 2006 in der Houellebecq-Verfilmung "Elementarteilchen" an der Seite von Moritz Bleibtreu zu sehen. Im gleichen Jahr lief auf der Berlinale ihr erstes eigenes Regieprojekt, zu dem sie auch das Drehbuch verfasste: Der komödiantische 44-Minüter "Der die Tollkirsche ausgräbt", eine Liebeserklärung an das Stummfilmkino, ist mit dessen typischen Mitteln erzählt. Gemeinsam mit Kameramann Frank Griebe wurde sie dafür mit dem Grimme Preis ausgezeichnet.

Im Jahr 2007 wurde Franka Potente für ihre Rolle in dem Film "Unter der Sonne Australiens" ("Romulus, My Father") an der Seite von Eric Bana vom Australian Film Institute für den AFI-Award als Beste Hauptdarstellerin nominiert. Auch in US-amerikanischen TV-Serien war sie in der folgenden Zeit zu sehen, so in "The Shield" (2007), "Dr. House" (2009) und "Psych" (2010). Weitere wichtige internationale Rollen waren Figuren der Zeitgeschichte: die deutschstämmige Revolutionärin Tamara Bunke in Steven Soderberghs biografischem Film "Che" (2008) über Ernesto Che Guevara und die Nazijägerin Beate Klarsfeld in "Die Hetzjagd" ("La Traque", 2008).

In Deutschland war Potente für die Titelrolle von Volker Schlöndorffs Bestseller-Verfilmung "Die Päpstin" vorgesehen, doch nachdem schließlich Sönke Wortmann die Regie übernahm, erhielt Johanna Wokalek die Hauptrolle. Des Weiteren spielte Franka Potente in Wolfgang Panzers TV-Neuverfilmung des Antikriegs-Klassikers "Die Brücke" 2008 und veröffentlichte 2009 ihr zweites Buch: "Kick-Ass – Das alternative Workout", gemeinsam mit ihrem Personal Trainer Karsten Schellenberg. Das Buch ist nach Potentes eigenen Angaben ein Fitness-Ratgeber für Leute, "die faul sind, rauchen, auch mal was trinken gehen wollen." Im August 2010 erschien der Erzählband "Zehn" im Piper Verlag.

Ihr Kinofilm "Valerie", basierend auf einer Erzählung von Roger Willemsen und inszeniert von Joseph Rusnak, lief im Oktober 2010 auf dem Hamburger Filmfest. 2011 wurde das biographische TV-Drama "Beate Uhse – Das Recht auf Liebe" ausgestrahlt, in dem Franka Potente die Titelrolle spielte. In den USA übernahm sie in den folgenden Jahren wichtige Parts in den Serien "American Horror Story" (2012), "Copper - Justice is Brutal" (2012-2013), "The Bridge - America" (2014) und "Taboo" (2017).

In dem Horrorfilm "The Conjuring 2" (US 2016) war sie eine Parapsychologin, die nicht an die übernatürlichen Vorkommnisse glaubt (und eines Besseren belehrt wird), in dem Fantasy-Actionfilm "Between Worlds" (US 2018) mit Nicolas Cage war sie eine spirituell veranlagte Mutter. Ebenfalls 2018 sah man Potente wieder in einer deutschen Produktion: In dem Roadmovie "25 km/h" gab sie zusammen mit Alexandra Maria Lara eine amouröse Weinfest-Bekanntschaft der beiden Hauptfiguren.

Beim Rom Film Festival stellte Potente im Oktober 2020 ihren ersten Langfilm als Regisseurin vor: die Charakter- und Milieustudie "Home" handelt von einem Mörder, der nach seiner Haftentlassung in seine kleine kalifornische Heimatstadt zurückkehrt, um ein neues Leben zu beginnen. Weitere Festivalaufführungen folgten. De Kritiken waren überwiegend positiv, wobei vor allem die realistische Inszenierung und das natürliche Spiel des Ensembles gelobt wurden. Im Dezember 2021 startete "Home" in den deutschen Kinos.