Sandra Nettelbeck wurde am 4. April 1966 in Hamburg geboren. Ihre Eltern waren die Programmsprecherin und Schauspielerin Petra Nettelbeck (1939-2017) und der Filmkritiker, Journalist und Schriftsteller Uwe Nettelbeck (1940-2007). Erste Filmerfahrungen sammelte Sandra Nettelbeck bereits während ihrer Gymnasialzeit an der hessischen Odenwaldschule: als Produktionsassistentin bei dem Experimentalfilm "Die Basis des Make-Up I" (1979-85) von Heinz Emigholz, einem Bekannten ihres Vaters. Durch Emigholz wiederum kam sie zu einem Job als Regie-Assistentin bei dem Spielfilm "Verführung: Die grausame Frau" (1985) von Elfi Mikesch und Monika Treut.

Im Jahr 1987 begann Sandra Nettelbeck ein Studium an der San Francisco State University (USA), Fachbereich Film, mit den Schwerpunkten Regie, Drehbuch und Produktion. Im Jahr 1991 machte sie ihren Abschluss mit dem 40-minütigen Spielfilm "A Certain Grace"; auf dem San Francisco International Lesbian & Gay Film Festival gewann der Film über eine Dreiecks-Liebesgeschichte den Publikumspreis als Bester Kurzfilm. Nach dem Studium ging Nettelbeck zurück nach Deutschland, wo sie zwei Jahre lang als Redakteurin für "Spiegel-TV" und das Kinomagazin des Pay-TV-Senders "Premiere" tätig war.

Ihr Langfilmdebüt gab Nettelbeck mit dem Beziehungsdrama "Unbeständig und kühl" (1995, TV), einer Produktion der ZDF-Sendereihe "Das kleine Fernsehspiel"; sie schrieb dazu auch das Drehbuch (wie bei all ihren Filmen) und wirkte in einer kleineren Nebenrolle mit. Ebenfalls als Fernsehproduktion entstand "Mammamia" (1998), eine Komödie über unterschiedlichste Beziehungs- und Familienkonflikte, mit Senta Berger, Christiane Paul und Peter Lohmeyer in den Hauptrollen. Beim Filmfestival Max-Ophüls-Preis gewann der Film den Hauptpreis und den Drehbuchpreis.

Der große Durchbruch gelang Sandra Nettelbeck mit ihrem Kinodebüt, der internationalen Koproduktion "Bella Martha" (2001): Martina Gedeck spielte darin eine alleinstehende Spitzenköchin, die sich nach dem Tod ihrer Schwester um deren achtjährige Tochter kümmern muss; zugleich muss sie allerlei berufliche und amouröse Verwicklungen lösen. Die romantische Komödie war auch außerhalb Deutschlands ein Kassenerfolg und gewann mehrere Preise, darunter den Großen Preis der Jury beim International Women's Film Festival Créteil (Frankreich) und den Jury-Preis beim Festival del Cinema Europeo in Lecce (Italien). Martina Gedeck wurde für ihre Leistung unter anderem mit dem Deutschen Filmpreis und mit dem Preis der deutschen Filmkritik ausgezeichnet. 2007 entstand unter der Regie von Scott Hicks ein Hollywood-Remake von "Bella Martha": "No Reservations" ("Rezept zum Verlieben"), mit Catherine Zeta-Jones in der Hauptrolle, konnte jedoch nicht an das Original anknüpfen.

Nettelbeck inszenierte derweil mit "Sergeant Pepper" (DE/GB/IT 2004) einen Kinderfilm über die Freundschaft zwischen einem sechsjährigen Jungen und einem Hund, der als tierischer Millionenerbe in großer Gefahr schwebt. Beim Münchner Filmfest gewann "Sergeant Pepper" zwar den Kinder-Medien-Preis "Der weiße Elefant", an den Kinokassen war er jedoch kein größerer Erfolg.

Deutlich ernsterer Stoff war "Helen" (DE/CN 2009), Nettelbecks erster englischsprachiger Film: Die Hollywoodschauspielerin Ashley Judd verkörperte darin eine Uni-Professorin und Mutter, deren gesamte Existenz durch eine schwere Depression ins Wanken gerät. Der Film feierte beim Sundance Film Festival 2009 Weltpremiere und war beim Preis der deutschen Filmkritik als Bester Spielfilm und für das Beste Drehbuch nominiert.

Ebenfalls als englischsprachige Produktion entstand "Mr. Morgan's Last Love" (DE/BE 2013), nach dem Roman von Françoise Dorner. Michael Caine spielte darin die Hauptrolle eines alten britischen Witwers in Paris, der eine besondere Beziehung zu einer jungen Frau (Clémence Poésy) entwickelt. Der Film lief auf mehreren internationalen Festivals und erhielt beim Deutschen Filmpreis eine Nominierung in der Kategorie Beste Kamera/Bildgestaltung.

Als Co-Autorin war Nettelbeck an den Drehbüchern zu dem vielgelobten Leihmutterschafts-Drama "Monsoon Baby" (2014, TV, Regie: Andreas Kleinert), dem Kassenhit "Ich bin dann mal weg" (2015, Regie: Julia von Heinz; nach Hape Kerkelings Bestseller) und dem "Hanni & Nanni"-Reboot "Hanni & Nanni: Mehr als beste Freunde" (2017, Regie: Isabell Šuba) beteiligt.

Im Herbst 2016 begann Sandra Nettelbeck mit den Dreharbeiten zu ihrem nächsten eigenen Film "Was uns nicht umbringt": Die Ensemble-Komödie über einen krisengeschüttelten Psychotherapeuten (August Zirner) und seine illustren Patienten feierte 2018 beim Locarno Film Festival Premiere. Im Herbst desselben Jahres startete sie in den deutschen Kinos.