Fritz Spira wurde als Jacob Spira am 1. August 1877 in Wien (damals Österreich-Ungarn) als Sohn eines Antiquitätenhändlers geboren. Der Vorname Fritz ergab sich als Spitzname. Trotz des Widerstands seiner Eltern, die eine andere Laufbahn vorgesehen hatten, absolvierte er von 1894 bis 1896 eine Schauspielausbildung am Wiener Konservatorium.

Anschließend stand er als Operettensänger an den Theatern von Olmütz und Troppau auf der Bühne. Aufgrund seines eleganten Auftretens und seines Wiener Charmes besetzte man ihn meist als jugendlichen Liebhaber oder galanten Lebemann. 1900 gab er sein Debüt am Stadttheater Breslau, im Jahr darauf erhielt er ein Engagement am Theater in der Josefstadt in Wien.

1901 ging Spira nach Berlin, wo er an Max Reinhardts Kleinkunstbühne "Schall und Rauch" spielte, gefolgt von Engagements an unterschiedlichen Berliner Bühnen, darunter das Residenz-Theater, das Kleine Theater und das Lustspielhaus, aber auch am Deutschen Schauspielhaus Hamburg (1906) und am Residenztheater Frankfurt (1908) stand er in Klassikern wie Frank Wedekinds "Frühlings Erwachen" und Henryk Ibsens "Gespenster" auf der Bühne. Sein Filmedebüt gab Fritz Spira 1910 in einem kurzen Stummfilm, aber erst 1914 stand er neben seiner umfangreichen Theaterarbeit regelmäßiger vor der Kamera.

Nach seiner Einberufung zur Armee und der Rückkehr aus dem Ersten Weltkrieg im Jahr 1917 konnte er seine Karriere nahtlos fortsetzen. Er spielte am Theater in Berndorf (1919), an der Komischen Oper Berlin (1923) und am Berliner Theater des Westens – dort spielte er 1923 in der Uraufführung der Operette "Die lockende Flamme" seine letzte wichtige Bühnenrolle.

Bedeutende Filmauftritte hatte Spira unter anderem als mächtiger Gouverneur in "Sacco und Vanzetti. Im Schatten des elektrischen Stuhles" (AT 1927). Bemerkenswert ist auch seine dreimalige Verkörperung von Kaiser Franz Joseph: in "Die dritte Eskadron" (1926), in "Das Schicksal derer von Habsburg. Die Tragödie eines Kaiserreiches" (1928) und in "Kaiserwalzer" (1932).

Auch sonst besetzte man Spira beim Film gerne als Adeligen oder Militär, wobei er meist auf kleine Rollen beschränkt blieb, sei es als Oberst in "Wir sind vom K.u.K. Infanterie-Regiment" (1926), als Regimentsarzt in "Im Prater blüh’n wieder die Bäume" (1929), als Major in E. A. Duponts "Zwei Welten" (DE/GB 1930), als Aristokrat in "Rasputin" (1932) oder erneut als Oberst in "Der Frauendiplomat" (1932) und in "Der Feldherrnhügel" (1932). Von 1930 bis 1933 wirkte er zudem regelmäßig in Inszenierungen am Berliner Metropoltheater mit.

Nach der Machtübernahme Hitlers 1933 flüchtete Spira, der Jude war, 1934 nach Polen. Zuvor wurde die Ehe mit seiner nichtjüdischen Frau, der Schauspielerin Lotte Spira, geschieden, mutmaßlich zu ihrem Schutz und laut manchen Quellen auf Druck des NS-Regimes. Die Töchter des Ehepaars, Camilla (1907-1997) und Steffie (1908-1995), die ebenfalls Schauspielerinnen waren, emigrierten zunächst in die Schweiz.

In Polen spielte Fritz Spira am deutschsprachigen Stadttheater in Bielitz, wo man ihn schließlich zum Oberspielleiter ernannte. 1935 ging er zurück in sein Geburtsland Österreich, doch dort erhielt er als Jude kaum noch Engagements. Seine letzte kleine Filmrolle hatte er als Kellner in dem Musik- und Liebesfilm "Tagebuch einer Geliebten"; die Regie führte Hermann Kosterlitz, der als Jude Nazi-Deutschland verlassen hatte und kurz darauf in die USA ging, wo er als Henry Koster eine große Karriere machte.

Auch Spira versuchte, nach dem Anschluss Österreichs 1938 ins Ausland zu flüchten. Er beantragte ein Visum für China, wurde aber vor seiner Abreise verhaftet und im März 1941 deportiert. 1943 starb er im Konzentrationslager im jugoslawischen Ruma.