Thomas Gottschalk wurde am 18. Mai 1950 in Bamberg geboren. Nach dem Abitur 1971 studierte er Geschichte und Germanistik auf Lehramt in München. Zu dieser Zeit war er bereits als freier Mitarbeiter beim Jugendfunk des Bayerischen Rundfunks tätig. 1976 wurde er dort festangestellt und bekam mit "Pop nach Acht" auf Bayern 3 eine eigene Sendung, die schnell große Popularität erlangte. Nach Abstechern zur "RTL-Hitparade" auf Radio Luxemburg Anfang der 1980er wurde Gottschalk 1983 die Leitung von Bayern 3 übertragen.

Bereits Ende der Siebziger Jahre hatte er mit verschiedenen erfolgreichen Sendungen auch im Fernsehen Fuß fassen können, darunter die Musikclip-Sendung "Szene" (später "Pop-Stop") und die Anrufsendung "Telespiele", beide in der ARD. Es folgten Moderationen verschiedener, vor allem musikalischer Ereignisse wie des Vorentscheids des "Eurovision Song Contest" 1979/80. Von 1982 bis 1984 moderierte Gottschalk "Thommys Pop-Show" im ZDF-Vorabendprogramm, 1982 bis 1987, ebenfalls im ZDF, die Talk- und Musiksendung "Na sowas!", wofür er 1986 mit der Goldenen Kamera ausgezeichnet wurde.

Ebenfalls ab 1982 trat Gottschalk mit Mike Krüger vor die Kamera: Gemeinsam realisierte das Duo eine Reihe von Komödien (z.B. "Die Supernasen" 1983, "Die Einsteiger" 1985). Weitere Auftritte als Schauspieler hatte Gottschalk zum Beispiel in Helmut Dietls "Late Show" (1999) oder 2008 in der Komödie "1 ½ Ritter: Auf der Suche nach der hinreißenden Herzelinde" von Til Schweiger.
Gottschalk trat in mehreren Werbespots auf, die längste Kooperation besteht mit der Marke "Haribo".

Mit Abstand am Bekanntesten ist Gottschalk für seine Tätigkeit als Moderator der ZDF-Show "Wetten, dass..?". 24 Jahre lang (von 1987 bis 2011) führte er durch das für seine Stargäste bekannte, überaus erfolgreiche Abendprogramm, das Frank Elstner ins Lebens gerufen hatte. Nachdem im Dezember 2010 ein Wettkandidat in der Sendung schwer verunglückt war, entschied Gottschalk sich, die Moderation der Show nicht fortzuführen. Insgesamt hat er 151 Ausgaben von "Wetten, dass..?" moderiert.

Thomas Gottschalk wurde für seine Arbeit vielfach ausgezeichnet; außer mit zwei Goldenen Kameras etwa mit dem Deutschen Fernsehpreis (1999 und 2009), dem Grimme-Preis für sein Lebenswerk (2011) und insgesamt viermal mit dem Bambi (1983/84, 1987, 2011).